четверг, 5 сентября 2013 г.

Формирование сфер из мезенхимальных стволовых клеток in vivo влияет на воспаление и иммунный ответ

Исследователи обнаружили, что in vivo формирование сфер из введенных человеческих мезенхимальных стволовых клеток и клеток-предшественниц само по себе активирует каспаза-зависимую сигнализацию IL1. Это приводит к повышению секреции модуляторов воспаления и иммунного ответа, таких, как PGE 2, TSG6 и STC1.

Человеческие мезенхимальные стволовые клетки и клетки-предшественницы (
mesenchymal stem/precursor cells, MSC), также, как и другие стволовые и прогениторные клетки, образуют сферы при культивировании в висячей капле или на неадгезивных поверхностях. При формировании сфер из MSC изменяются многие свойства этих клеток, включая повышение секреции факторов, обеспечивающих воспалительную реакцию и иммунный ответ. В данной работе авторы показали, что MSC спонтанно агрегируются в сфероподобные структуры после инъекции в подкожный воздушный карман или в брюшину лабораторной мыши. Эти структуры, аналогичные сферам, которые MSC формируют в культуре, демонстрировали повышенную экспрессию генов факторов воспаления TSG6, STC1 и COX2, ключевого фермента в синтезе простогландина Е2 (prostaglandin E2, PGE2). 

Для того, чтобы определить, какие сигнальные пути задействованы в данном процессе, исследователи проследили изменения, которые происходили со временем в клетках, формирующих сферы при культивировании в висячей капле. Среди активирующихся генов были гены сигнального пути IL1α/β, который активируется при стрессе, и  контакт-зависимого сигнального пути Notch. Использование ингибитора каспаз снижает активацию экспрессии  IL1A/B, а ингибиторы сигнализации IL1 снижают продукцию PGE2, TSG6 и STC1. Кроме того, ингибиция экспрессии IL1A/B и секреция PGE2 устраняет противовоспалительное воздействие сфер, образованных мезенхимальными стволовыми клетками и клетками-предшественницами, на стимулированные макрофаги. Результаты экспериментов с ингибиторами γ-секретазы позволяют предположить, что Notch сигнализация также необходима для продукции PGE2, но не требуется для продукции TSG6 или STC1. 

Таким образом, полученные данные показывают, что формирование сфер из MSC является триггерным фактором для каспаза-зависимой сигнализации IL1 и секреции модуляторов воспаления и иммунного ответа. Похожие агрегации клеток in vivo могут быть причиной некоторых эффектов, наблюдаемых при использовании мезенхимальных стволовых клеток и клеток-предшественниц на животных моделях.

Литература
Bartosh TJ, Ylöstalo JH, Bazhanov N, Kuhlman J, Prockop DJ. Dynamic compaction of human mesenchymal stem/precursor cells (MSC) into spheres self-activates caspase-dependent IL1 signaling to enhance secretion of modulators of inflammation and immunity (PGE2, TSG6 andSTC1). Stem Cells. 2013 Aug 6. doi: 10.1002/stem.1499. [Epub ahead of print]

Комментариев нет:

Отправить комментарий