Влияние хроматин-модулирующих агентов на экспансию гемопоэтических стволовых клеток

Эпигенетические воздействия, включая применение ингибиторов ДНК-метилтрансферазы и деацетилазы гистонов (histone deacetylase, HDAC), все чаще рассматриваются как метод лечения гематологических злокачественных заболеваний, в то время как их эффекты на нормальные гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) остаются неизученными. Авторы сравнили влияние нескольких ингибиторов HDAC, включая вальпроевую кислоту (valproic acid, VPA) и трихостатин А (trichostatin A, TSA) отдельно или в комбинации с 5-аза-2'-деоксицитидином (5-aza-2'-deoxycytidine, 5azaD), на экспансию ГСК.

Полученные результаты показали, что VPA индуцировала самые высокие уровни экспансии CD34+CD90+ клеток и прогениторных клеток по сравнению с другими ингибиторами HDAC или с последовательным добавлением 5azaD/TSA в культуру. Исследования, основанные на ксенотрансплантации, продемонстрировали, что VPA предотвращает потери ГСК в культуре, в то время как использование 5azaD/TSA приводит к увеличению количества ГСК, которые сохраняют способность к серийной трансплантации. 5azaD/TSA-опосредованная экспансия ГСК была ассоциирована с повышением ацетилирования гистонов и транзиторным деметилированием ДНК, что соответствует более высоким уровням транскрипции генов. Однако у некоторых генов с повышенным уровнем транскрипции отсутствовали изменения в метилировании. Важно, что глобальный анализ с использованием микроматрицы выявил ряд дифференциально экспрессирующихся генов в CD34+ клетках, культивированных с 5azaD/TSA и VPA. Эти гены могут быть задействованы в экспансии ГСК и поддержании способности этих клеток к трансплантации. 

Таким образом, на основании полученных данных можно заключить, что влияние различных хроматин-модифицирующих агентов на гемопоэтические стволовые клетки приводит либо к их экспансии, либо к поддержанию ГСК. Это наблюдение обладает потенциальной терапевтической важностью и поможет шире использовать ГСК в клинической практике.

Литература

Mahmud N, Petro B, Baluchamy S, Li X, Taioli S, Lavelle D, Quigley J, Suphangul M, Araki H. Differential effects of epigenetic modifiers on the expansion and maintenance of human cord blood stem/progenitor cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Dec 26. pii: S1083-8791(13)01152-X. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.12.562. [Epub ahead of print]

Абстракт