Гематопоэтические стволовые клетки (ГСК) стали многообещающим терапевтическим инструментом в лечении онкогематологических заболеваний с высоким риском и патологий иммунной системы. Однако их клиническое применение ограничено в связи с невозможностью увеличить количество этих клеток ex vivo. Таким образом, существует насущная потребность в изучении специфических мишеней и эффективных соединений, способных стимулировать экспансию ГСК. В этой работе авторы сообщают о новом классе низкомолекулярных ингибиторов INK4C (p18-INK4C или p18), который изначально был обнаружен при 3D сканировании in silico.
Авторы определили основной ингибитор p18, XIE18-6, подтвердили его специфичность по отношению к его мишени p18 и биоактивность при стимуляции экспансии ГСК, а затем провели исследования взаимосвязи структуры и активности с использованием серий синтезированных аналогов XIE18-6. Среди изученных образцов соединение 40 продемонстрировало наибольшую биологическую активность при ex vivo экспансии ГСК (ED50 = 5,21 nM). Авторы подтвердили, что соединение 40 способствовало увеличению количества мышиных и человеческих гемопоэтических стволовых клеток, а также что оно является специфичным к p18. Следует отметить, что соединение 40 не продемонстрировало выраженного цитотоксического воздействия на клетки линии 32D и на ГСК, кроме того, оно не усиливало пролиферацию лейкозных клеток.
Таким образом, впервые полученные низкомолекулярные ингибиторы p18 представляют собой новые химические агенты для ex vivo экспансии мышиных и человеческих гемопоэтических стволовых клеток, также они могут быть использованы для дальнешего изучения биологии ГСК как перспективного инструмента для терапевтического применения.
Xie X.Q., Yang P., Zhang Y., Zhang P., Wang L., Ding Y., Yang M., Tong Q., Cheng H., Ji Q., McGuire T., Yuan W., Cheng T., Gao Y.. Discovery of novel INK4C small-molecule inhibitors to promote human and murine hematopoietic stem cell ex vivo expansion. Sci Rep. 2015 Dec 18;5:18115.
Полный текст статьи
Авторы определили основной ингибитор p18, XIE18-6, подтвердили его специфичность по отношению к его мишени p18 и биоактивность при стимуляции экспансии ГСК, а затем провели исследования взаимосвязи структуры и активности с использованием серий синтезированных аналогов XIE18-6. Среди изученных образцов соединение 40 продемонстрировало наибольшую биологическую активность при ex vivo экспансии ГСК (ED50 = 5,21 nM). Авторы подтвердили, что соединение 40 способствовало увеличению количества мышиных и человеческих гемопоэтических стволовых клеток, а также что оно является специфичным к p18. Следует отметить, что соединение 40 не продемонстрировало выраженного цитотоксического воздействия на клетки линии 32D и на ГСК, кроме того, оно не усиливало пролиферацию лейкозных клеток.
Таким образом, впервые полученные низкомолекулярные ингибиторы p18 представляют собой новые химические агенты для ex vivo экспансии мышиных и человеческих гемопоэтических стволовых клеток, также они могут быть использованы для дальнешего изучения биологии ГСК как перспективного инструмента для терапевтического применения.
Литература
Xie X.Q., Yang P., Zhang Y., Zhang P., Wang L., Ding Y., Yang M., Tong Q., Cheng H., Ji Q., McGuire T., Yuan W., Cheng T., Gao Y.. Discovery of novel INK4C small-molecule inhibitors to promote human and murine hematopoietic stem cell ex vivo expansion. Sci Rep. 2015 Dec 18;5:18115.
Полный текст статьи
Комментариев нет:
Отправить комментарий