Механическая стимуляция регулирует дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в остеогенном направлении

Механическая стимуляция и деацетилазы гистонов (histone deacetylases, HDACs) играют основную роль в регуляции остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток (МСК, более корректное название - мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки), полученных из костного мозга, и в формировании костной ткани. Однако, сегодня мало известно о том, что регулирует экспрессию HDAC и, следовательно, дифференцировку МСК в процессе остеогенеза. В этом исследовании был рассмотрен вопрос, влияет ли механическая нагрузка на экспрессию HDAC напрямую. Также авторы определили роль деацетилаз гистонов в остеогенной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток, вызванной механической нагрузкой, и в образовании кости.

Исследователи изучили образцы, полученные от пациентов с остеопорозом, и обнаружили, что сигнальный путь Notch и гены, связанные с развитием скелета, были деактивированы в костномозговых МСК пациентов с остеопорозом. Затем авторы продемонстрировали, что механические стимулы могут регулировать остеогенез как in vitro, так и in vivo. Во время остеогенной дифференцировки, вызванной циклическим механическим растяжением, наблюдалась активация сигнального пути Notch, в то время как экспрессия гистондеацетилазы 1 (белка HDAC1) была снижена.

Изменения экспрессии HDAC1 также оказывали выраженный эффект на минерализацию матрикса и активацию сигнального пути Notch, опосредованную JAG1. Это позволяет предположить, что HDAC1 действует как эндогенный аттенюатор (от лат. attenuatio — уменьшение, сокращение) передачи сигнала по пути Notch в процессе механотрансдукции в мезенхимальных стволовых клетках.

Результаты исследования методом иммунопреципитации хроматина свидетельствуют о том, что HDAC1 модулирует уровень ацетилирования гистона H3 в промотере JAG1, вызванного циклическим механическим растяжением. Что еще более важно, авторы показали ингибирующую роль гистондеацетилазы 1 в регуляции формирования кости в ответ на разгрузку нижней конечности у мышей, а также продемонстрировали, что предварительное воздействие ингибитором HDAC1 частично купирует остеопороз, вызванный механической нагрузкой. 

Полученные результаты впервые показали, что механическая стимуляция регулирует экспрессию генов, задействованных в остеогенной дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток костного мозга путем прямой регуляции HDAC1. Также было продемонстрировано, что терапевтическое ингибирование HDAC1 может быть эффективной стратегией для улучшения образования кости под воздействием механической стимуляции. 

Литература

Wang J., Wang C.D., Zhang N., Tong W.X., Zhang Y.F., Shan S.Z., Zhang X.L., Li Q.F. Mechanical stimulation orchestrates the osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells byregulating HDAC1. Cell Death Dis. 2016 May 12;7:e2221. doi: 10.1038/cddis.2016.112.

Полный текст статьи

Читайте также в этом блоге:

Мезенхимальные стволовые клетки используют внеклеточный матрикс для преобразования механических сигналов в биохимические - о способности МСК активно изменять натяжение волокон фибронектина и о роли состояния внеклеточного вещества в остеогенезе.